人工关节无菌松动的原因研究进展

1111从20世纪60年代初，Charley首先采用低磨损人工髋关节置换术到现在，人们对人工关节无菌性松动的发病机理进行了不懈的探索。对人工关节松动的认识经历了一个发展过程：过去一般将这种非感染性松动单纯归咎于假体与骨界面间的密贴欠佳、假体安装位置不良、骨水泥碎裂等力学原因，认为是一种机械性松动。但近年来人们认识到：人工关节后期松动除上述因素外，主要与假体长期磨损或离解产生的颗粒所诱导的生物学反应有关。生物学反应过程包括：（１）磨损颗粒的产生，（２）假体-骨界面间异物反应膜的形成，（３）骨溶解，导致假体的骨性支持结构力学性能下降。

1111磨损颗粒的产生和扩散：现代人工全髋关节系由金属股骨头和金属髋臼杯的塑料衬里相关节，衬里的材料为超高分子量聚乙烯。由于关节间的活动，后者以每年0.1mm左右的速率磨损，成为磨损颗粒的最主要来源。聚乙烯磨损的速率和股骨头的大小、材料以及髋臼衬里的厚度等因素有关。如钛表面会出现较多的磨损，再如有些设计的金属头与髋臼之间的塑料衬里较薄，聚乙烯厚度下降可加大其局部承受的剪切应力，进而加快其磨损速度。因此在假体设计时必须考虑到随后可能出现的磨损，对于较小的髋臼杯，必须应用较小尺寸的股骨头，以增加聚乙烯衬里的厚度。安装不当也是磨损颗粒产生的原因。磨损还可出现在塑料衬里背面与金属髋臼之间。假体柄周围的液体也会增加金属腐蚀的可能性。其它如骨水泥碎片、金属-水泥、金属-骨之间由于弹性模量不同产生的微动也会导致磨损。骨水泥碎片、金属碎屑本身不但会直接引起异物反应,而且可进入假体关节间隙,导致关节面上聚乙烯的更快磨损。各种磨损颗粒的直径一般较小。偏光显微镜下观察,聚乙烯颗粒呈不规则纤维状，长度多为5-100um。但最近的扫描电镜观察发现有许多聚乙烯颗粒的直径小于1um，在普通光镜下观察不到。骨水泥碎片则呈圆或椭圆形,直径1-100um。金属碎屑呈黑色、圆形、直径0.1-4um。磨损颗粒会在关节有效空间内弥散，所谓关节有效空间系指假体周围关节液可以渗入的区域。磨损颗粒也可能随关节液扩散到远离关节的部位，所以某个部位产生的颗粒可到达其它部位引起骨溶解。

1111界面膜的组织学和细胞学特征：多数松动的人工关节-骨界面间有一层纤维膜。Willer 等人最早指出这实质上是一层异物反应性肉芽组织。这种肉芽和感染性肉芽（如结核性肉芽肿）的区别在于其中浸润的淋巴细胞较少。不同病人甚至同一病人不同部位界面膜的组织学特征不尽相同。据分析其构成与磨损颗粒的状况和局部稳定性有关。稳定且没有松动的假体周围（磨损颗粒很少）也可能形成界面膜,但这种膜是一层结构致密、细胞成分少的胶原纤维组织。而在松动的假体周围有大量磨损颗粒出现，这时界面膜内有大量巨噬细胞和巨细胞浸润。应用组织学技术和细胞表面标志蛋白的免疫细胞化学分析技术，观察到典型的异物反应肉芽膜中可有以下细胞成分：１．巨噬细胞：占膜内细胞总数的50%-80%。巨噬细胞是识别异物和磨损颗粒并加以清除的吞噬细胞。它可以吞噬小于10um的颗粒，吞噬后会释放出一些诱导骨吸收的细胞因子。２．成纤维细胞：占总数的10%-30%。成纤维细胞是修复细胞，产生构成界面膜基质的纤维成分。它可以释放血小板衍化生长因子（ＰＤＧＦ）、巨噬细胞分泌的某些细胞因子可通过抑制成纤维细胞的活性而加重局部的损伤。３．巨细胞:占总数的0-15%。巨细胞代表了一种巨噬细胞的集合，它能吞噬或包绕直径大于10um的较大颗粒。但它分泌何种物质尚不清楚。４．内皮细胞:占总数的5-10%。内皮细胞是血管成分，它可以分泌血管内皮细胞生长因子。５．淋巴细胞:占总数的0-10%。主要是Ｔ淋巴细胞，没有发现Ｂ细胞。动物实验表明异物反应性肉芽并不一定有Ｔ淋巴细胞，它可能与调节异物反应的强度有关。６．破骨细胞:占总数的５%。破骨细胞是唯一能吸收骨的细胞。白介素１等因子可激活破骨细胞。目前从组织学上还难以区分不同的磨损颗粒（如聚乙烯或金属）对异物反应性肉芽的刺激作用。但细胞培养业已证实不同的材料会诱导不同的细胞学反应，其中聚乙烯的刺激作用最强，它可以吸引巨噬细胞的趋化和吞噬，进而引发和放大一系列生物学反应。

1111破骨细胞的激活和骨溶解：免疫细胞化学技术以及核酸原位杂交技术的发展使得人们有可能对异物肉芽膜中不同细胞分泌的一些多肽类物质进行分析。再结合细胞培养的研究，人们发现各种细胞因子、花生四烯酸的代谢产物如前列腺素Ｅ、胶原酶等，在骨溶解的发生过程中起着重要的作用。1. 白细胞介素１（ＩＬ-１）：是巨噬细胞激活后的常见产物。原位杂交显示假体纤维膜中仅巨噬细胞有ＩＬ-１β的基因表达，然而体外实验则发现纤维细胞在磨损碎屑刺激下同样能分泌ＩＬ-１。在纤维膜形成和假体松动过程中，ＩＬ-１可能发挥以下作用：（１）对附近的巨噬细胞是一个强力趋化剂,并刺激其合成、分泌ＩＬ-１；（２）激活破骨细胞破骨，并刺激破骨细胞增生,诱导破骨细胞分泌胶原酶和前列腺素Ｅ；（３）阻止骨钙素合成，影响新骨形成；（４）是一种强力成纤维细胞分裂原,刺激成纤维细胞和其它细胞产生更多的胶原。２．肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）：巨噬细胞吞噬磨损碎屑被激活后，可大量分泌ＴＮＦ,使其浓度提高１２倍。具促进破骨、抑制成骨的作用，但确切过程尚不清楚,可能与ＩＬ-１的协同作用有关，也可能直接作用于破骨细胞起作用。３．血小板衍化生长因子-２（PDGF-2）：PDGF-2可刺激成纤维细胞增生和分泌胶原，促进假体纤维膜形成。在破骨细胞表面发现有PDGF受体，提示该因子参与骨吸收过程。此外，PDGF尚可刺激成纤维细胞和成骨细胞分泌前列腺素E2。４．前列腺素E2(PGE2)：是促进骨吸收的重要成分。非甾体抗炎药具有抑制环氧化酶的作用,可明显阻止巨噬细胞分泌PGE2。然而Murray等在巨噬细胞培养基内加入消炎痛后,虽PGE2浓度大幅度下降,但骨吸收作用并未抑制，,提示除PGE2以外，还有其它因子在起作用。Horowitz等认为界面纤维膜内PGE2并非由巨噬细胞产生，而可能是后者分泌的TNF等细胞因子作用于成骨细胞或其它细胞产生的第二信使。上述这些细胞因子和炎症介质在体内构成了一个复杂的网络，可单独或联合作用激活破骨细胞,引起骨质的吸收和溶解。而植入物周围骨溶解后人工关节的稳定性受到进一步破坏，局部微动加剧，磨损颗粒更多，形成一种恶性循环，最终导致人工关节的后期松动。

1111提高人工关节远期效果的途径之一是减少磨损颗粒的产生，如在欧洲，陶瓷假体已广为应用。但事实上，完全杜绝磨损颗粒的产生是不可能的。因此，只有进一步了解磨损颗粒诱导骨吸收的详细机理，才有可能针对某个中间环节进行干预，以防止骨溶解的发生。

华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科 杨述华 梅荣成